Wrzeszcz (Langfuhr) to jedna z najstarszych Gdańskich dzielnic. Pierwsza wzmianka na jej temat pochodzi z roku 1263. Mowa jest wówczas o niewielkiej osadzie o nazwie Vriezst, w pobliżu Gdańska. Jednak istniała ona z całą pewnością dużo wcześniej. W 1404 r. pojawia się już nazwa Langenfort, która z niewielkimi zmianami w zapisie zachowała się do 1945 r.

Głównym źródłem zamożności pierwszych mieszkańców Wrzeszcza i miejscem ich pracy była rzeka Strzyża (Strießbach) wraz z jej dopływami. Najdalej na wschód, w pobliżu ujścia Strzyży do Wisły położone były młyny. Do dnia dzisiejszego pozostały tylko dwa budynki po dawnych młynach. Na wschód od młynisk rozwinęła się w XVI wieku osada nazwana Nowe Szkoty (Neuschottland). Na południowym krańcu Wrzeszcza powstała słynna rezydencja Uphagenów, zachował się tu fragment parku oraz wybudowany w 1814 roku klasycystyczny pałacyk.

Przy drodze prowadzącej do wsi Piecki (Pietzgendorf) powstała bogata rezydencja mieszczańska ze stawami rybnymi i browarem. W początkach XIX wieku na wzgórzach przyległych do Jaśkowej Doliny (Jäschkentaler Wald) założono malowniczy park. Jego centralnym punktem było wzgórze widokowe wznoszące się na wysokość 98 m n.p.m.

Od strony północnej, w bezpośrednim sąsiedztwie Wrzeszcza znajdował się folwark Kuźniczki (Kleinhammer). Jego nazwa wywodziła się od znajdującej się w tym miejscu kuźni wodnej - napędzanej przez wody Strzyży. Prócz kuźni był tu także młyn i tartak. Do dzisiaj zachował się jedynie mocno przebudowany późnobarokowy dwór i fragment parku z aleją i stawem. Do wszystkich tych osad dojeżdżało się od strony Gdańska kilkoma traktami. Dopiero w latach 1768 - 1770 dzięki staraniom burmistrza Daniela Gralath'a wytyczono szeroką, prostą Wielką Aleję (Große Allee) - obecnie Aleja Zwycięstwa. Obsadzono ją czterema rzędami lip sprowadzonych z Holandii.

Od północnego zachodu Wrzeszcz graniczył z wsiami: Strzyżą Górną (Hochstrieß) i Strzyżą Dolną (Leegstrieß). Powstały one w związku ze wznoszonymi nad Strzyżą zakładmi przemysłowymi. Po pewnym czasie zaczęto także tutaj budować bogate i piękne architektonicznie dwory.

W roku 1814 Wrzeszcz razem ze Strzyżą Dolną został przyłączony do Gdańska. W roku 1870 we Wrzeszczu otwarto stację kolejową na nowej linii Gdańsk - Koszalin. Niespełna dwa lata później w miejsce omnibusa zaczął kursować tramwaj konny w 1896 roku zmieniony na elektryczny.

Wiek XIX to okres bardzo żywego rozwoju Wrzeszcza. Dawną zabudowę wiejską i dworkową zaczęły zastępować w części centralnej kamienice. Przy bocznych ulicach powstawały osiedla willowe. Przełom XIX i XX wieku charakteryzuje wciąż silna rozbudowa Wrzeszcza. W ciągu zaledwie 20 lat, od roku 1890 do 1910 wybudowano szereg nowych ulic, a wzdłuż nich nowe osiedla po obu stronach obecnej ulicy Grunwaldzkiej (Hauptsrasse) i na północ od torów kolejowych. Ogromne zmiany zaszły również w okolicach Wielkiej Alei. Zlokalizowano tam cmentarze miejskie - zniszczone po II wojnie. Wybudowano również eklektyczno - secesyjny zespół gmachów Politechniki oraz kompleks budynków szpitalnych należących obecnie do Akademii Medycznej, a przy ul. Sobieskiego gmach seminarium nauczycielskiego. W rejonie Strzyży wyburzono starą zabudowę i na jej miejscu wybudowano najpierw koszary dla wojsk tabowrowych, a w latach 1893 – 1901 nowoczesne koszary, w których stacjonowała do 1919 r. Leibhusaren-Brigade. W 1912 r. przy obecnej Al. Legionów wybudowano kompleks koszar dla batalionu telegraficznego, w części którego po zakończeniu I wojny światowej siedzibę miała m.in. szkoła policji. W 1899 r. we Wrzeszczu, przy ul. Sobótki wybudowano pierwszy kościół, ewangelicki Lutherkirche, w 1911 r. poświęcono kościół katolicki Najświętszego Serca Jezusowego, a w 1914 r. przy ul. Traugutta, w śąsiedztwie cmentarzy, oddano do użytku krematorium z kaplicą. W 1916 r. w dzielnicy otwarto kolejny kościół ewangelicki – Christuskirche przy ul. Mickiewicza. Już w czasach Wolnego Miasta Gdańska, w 1924 r. w dawnej ujeżdżalni otwarto kościół dla Polonii, a trzy lata później, przy ul. Partyzantów powstała synagoga. W 1929 r. w Brętowie wybudowano kolejny kościół katolicki.

Rozwój dzielnicy w okresie międzywojennym wiązał się z budową nowych osiedli mieszkaniowych wraz z potrzebną infrastrukturą. W roku 1929 liczba mieszkańców dzielnicy wynosiła blisko 53 000 osób. W tym okresie powstały zespoły bloków mieszkalnych i domów szeregowych w północnej części Wrzeszcza, w okolicy ulic Kościuszki, Chrobrego, Legionów i Hallera. Na terenie niewielkiej stacji lotniczej, założonej z inicjatywy służącego w regimencie huzarskim księcia Fryderyka Zygmunta powstało lotnisko cywilne, które rozbudowywano w latach dwudziestych i trzydziestych.